Funktionel lidelse - hvad kan vi lære af placebo- og noceboforskningen

Fra studietiden er vi indpodet viden om, at ”snydepiller” er en vigtig del af al medicinafprøvning, fordi der kan være virkning af snydepiller. Af og til har vi endda fået indtryk af, at den virkning bare skulle være en slags falsk forestilling om en virkning, der reelt ikke eksisterede. Andre har ment, at placebovirkningen kun var et forskningsmetodologisk problem pga. symptomers fluktuation i forløb og den såkaldte regression mod middelværdi ved gentagne målinger.
For ca. 25 år siden kom der for alvor – og med årene i stigende styrke – gang i en meget vigtig forskning, som stillede spørgsmålet: ”Hvad er det egentlig, der foranlediger placeboeffekten?”, ”Hvad sker der klinisk og fysiologisk, når patienter oplever effekt af placebo?” Der er nu universel enighed om, at der i behandlinger ofte er en egentlig placeboeffekt, som via fysiologiske mediatorer i centralnervesystemet modulerer symptomer og den kliniske tilstand.
Det har givet anledning til vigtig klinisk, psykologisk, neurobiologisk og antropologisk indsigt, som er beskrevet i talrige videnskabelige artikler – og også i en klinisk orienteret serie her i Månedsskriftet. (1)
Formålet med artiklen her er at fremdrage væsentlige aspekter af denne viden, fordi forskningen i placeboeffekten og i dens modpol, noceboeffekten, kan yde et væsentligt bidrag til forståelsen af patogenesen og interventionsmulighederne ved funktionelle lidelser.
Nogle af de vigtigste fund i denne forskning skal først fremhæves.

Placebo, nocebo og symptomer

Man har igen og igen påvist, at forventning og tidligere erfaringer på varig måde kan modificere symptomoplevelser i positiv (placebo) eller negativ (nocebo) retning. Den betingede læring, som vi i studiet lærte om fra forsøgene med Pavlovs hunde, er en central del af denne forventningsopbygning. Endelig er det i talrige kliniske forsøg vist, at opstående placebo- og nocebovirkninger kan være langvarige eller varige, idet læring giver erfaring, som igen giver læring osv. osv. Nyere viden om den plastiske hjerne giver også forståelse for, at indtrufne symptommodulerende oplevelser kan blive varige via selvvedligeholdende positive eller negative loops.
Det er i elegante forsøg vist, at tillid og relation til behandler er stærkt symptommodulerende, og det samme gælder de rituelle handlinger – fx et kirurgisk indgreb eller en alternativ behandlers ritualer – som omgiver en behandling. Alt dette er udførligt beskrevet i tidligere artikler i Månedsskriftet, hvor det understreges, at lægen selv er et vigtigt ”medikament”, når patienters symptomoplevelse skal påvirkes. (2)
Dernæst er det påvist, at informationer og påvirkninger fra omgivelserne, fx fra pårørende eller presse, influerer på den forventnings- og erfaringsdatabase, patienten trækker på. Derfor forstår vi idag sociale epidemier som fx de alvorlige symptomer, som vi så i tiden med de mange symptomer efter HPV-vaccination. Meninger og holdninger smitter, og det påvirker symptomoplevelsen. Patienter simulerer ikke. De oplever sig syge, og smitte med bekymring, meninger og angst er den patogenetiske agens, som skaber symptomer eller som forstærker symptomer, der hos andre blev oplevet som harmløse. (3)
Som noget nyt fra de senere års forskning har man også vist, at selv åben placebobehandling – altså hvor patienten informeres om, at de får ”en inaktiv tablet, som sommetider alligevel viser effekt” – kan have en dramatisk symptommodulerende effekt, der i forsøg har vist sig at kunne have samme højsignifikante styrke som sædvanlig ”skjult” placebodosering (se fx Pain jan 2021) (4)
Hele den beskrevne viden gør, at vi i dag forstår, hvorfor så mange patienter oplever god symptommodulerende effekt på fx smerter, når de opsøger alternativ behandling, og den viden gør også, at vi som klinikere skal være varsomme, når vi fx med stor sikkerhed siger: ”Det er nu bevist, at medicinsk cannabis ingen effekt har”. Jo, det er bevist, at det ikke virker bedre end placebo, men solid forskning viser, at placeboeffekten kan være endog meget stærk, hvad enten den er medieret af en tablet, et ritual eller en god behandler-/klientkontakt – og det gælder især, hvis klienten har tryghed, tillid og forventning om effekt. Medicinsk cannabis virker – bare ikke bedre end placebo, men brugeren oplever effekt. Masser af forskning viser også omvendt noceboeffekten – altså fx at bekymringer om bivirkninger i sig selv skaber bivirkninger. (5)

Et symptom

I engelsk sprog skelner man mellem ”symptoms and signs”, og didaktisk kan det være nyttigt at bruge denne terminologi. Patienter søger oftest læge pga. symptomer – sjældnere pga. det objektive tegn på sygdom (figur 1). Ofte siger man, at den praktiserende læge er speciallægen i symptomer og i at bringe patienten fra et symptom til en specifik diagnose, som ofte er dokumenteret via klare objektive tegn. Men en del gange standser diagnostikken ved en ”symptomdiagnose” uden klare objektive fund – her har vi også ofte hele gruppen af syndromdiagnoser.
Symptomer – snarere end de objektive fund – er ofte det, patienten forbinder med at være syg. Der kan derfor være grund til at dvæle ved spørgsmålet: ”Hvad er et symptom?” Et symptom er en oplevelse, som af hjernen formidles til vores bevidsthed. Netop vedrørende den biologiske generering af symptomoplevelsen er der, som også beskrevet i forrige artikel i serien her (6) i de sidste 10-15 år kommet helt afgørende og radikal ny viden – viden som påpeger hjernens selvstændige rolle i at danne et symptom.

Groft set anså man oprindeligt hjernen som en central relæstation, som modtog signaler fra kroppen og fordelte dem som forskellige bevidste sanseoplevelser (figur 2). Især i de sidste 20 år har det stået klart, at den opfattelse var alt for simpel. Hjernen modificerer og bearbejder hele tiden de sanseindtryk, den modtager; vi ved, at fx oplevelsen af smerte kan afledes, når mor puster på det ømme sted, og den kan også påvirkes af centralt virkende analgetica, og fx kan symptomet angst påvirkes af benzodiazepiner. I ekstreme tilfælde kan hjernen helt spærre for et sanseindtryk, som fx når soldaten ikke umiddelbart mærker det svære traume (figur 3).
Men vi kender også begrebet fantomsmerter – altså oplagte, bevidste symptomoplevelser, som kommer fra ikke eksisterende sansesteder – hjernens tolkning af ikke eksisterende eller minimale signaler bliver til symptomer. Symptomerne er reelle, men de er produceret i hjernen (se figur 4) (7)
Når der opstår placebo- og noceboeffekter, er det en følge af påvirkninger af hjernens symptommodulerende egenskaber, og forskningen i placebo- og noceboeffekten har vist, i hvor høj grad disse modulerende mekanismer er dynamiske og påvirkelige af udefrakommende stimuli, herunder erfaringer, tidligere indlæring, forventning og læge-patient-relationen og de ritualer, der indgår i et individs omgang med sine interpersonelle og fysiske omgivelser. Hjernen tolker – og evt. mistolker – til stadighed indkommende signaler baseret på dens tidligere erfaring, og det tolkede sanseindtryk er det, vi opfatter. Vi kender fx alle til alvorlige mistolkninger af syns- eller lydsansninger, når vi vandrer i tusmørke eller mørke, eller når vi med sikkerhed mener at have hørt noget andet end det, afsender faktisk sagde.

Patogenesen ved funktionelle lidelser

Vi kender ikke den nøjagtige patogenese ved funktionelle lidelser, og vi mangler rigtig meget viden om de bedste metoder til tidlig intervention og forebyggelse. Jeg vil derfor i det følgende afsnit på helt uvidenskabelig vis, men stærkt inspireret af den indsigt, jeg har fået fra mange års klinik og interesse i moderne placeboforskning, vise min egen metode til tidlig intervention og forebyggelse. Og samtidig vil jeg efterlyse langt mere og videnskabelig korrekt forskning i metoder til tidlig intervention, således som det fx foregår på Forskningsenheden for Funktionelle Lidelser i Aarhus i samarbejde med Forskningsenheden for Almen Praksis. Forsøg på forebyggelse og tidlig intervention ved truende funktionelle lidelser er et forsømt område sammenlignet med de kolossalt mange midler, der investeres i svært udviklet lidelse.
Min forgænger i almen praksis var en klog, tænksom ældre læge. Engang i mine tidlige år i almen praksis fortalte han om sine erfaringer om læge-patient-samarbejdet: ”Hvis din indsats skal lykkes, skal du altid være i stand til at forklare patienten, hvad der sker, på en kort, klar og forståelig måde”, sagde han, og så tilføjede han med et glimt i øjet: ”Og det gør ikke noget, at det er lidt usandt”. Det sidste mente han naturligvis ikke, men han sagde det for at understrege, at forklaringer skal være så simple, at patienten forstår det, der siges. Disse vise ord er nøglen til læge-patient-samarbejdet og nøglen til, at patienten føler sig forstået, og ofte også nøglen til at få et samarbejde i gang om en forandringsproces.

I hele min kliniske karriere mødte jeg naturligvis mange patienter med mange diffuse, ofte uforklarede symptomer, og gang på gang står enhver kliniker ved den korsvej, hvor man fornemmer, at det her lærer patienten enten selv at håndtere. Eller også kan symptommængden løbe helt løbsk og over tid udvikle sig til funktionelle lidelser, fordi en ond cirkel med uforklarede og angst- og bekymringsprovokerende symptomer blev mere og mere dominerende og selvforstærkende på en måde som beskrevet i figur 4. Til disse patienter indledte jeg ofte en serie på få – og ikke sjældent succesfyldte – forebyggende samtaler med den sætning, der ses i figur 5, og jeg viste en tegning, der ligner figur 2 (figur 5).

Ikke kun symptomer

Men der er en sten i skoen, når hele forståelsen af funktionelle lidelsers tidlige patogenese beskrives så simpelt som ovenfor. For funktionelle lidelser er mere end blot oplevede symptomer. Lidelserne har, foruden at forskellige smerte- og træthedssymptomer næsten altid er til stede, også næsten altid flere ledsagende fysiske symptomer, især i relation til det vegetative nervesystem, men også symptomer, der kan associeres til det immunologiske system. Også her giver nogle af de forsøg, der er lavet i moderne placeboforskning, en antydning af forståelige patogenetiske mekanismer.
I neurobiologen Benedettis berømte forsøg med en kunstig social epidemi af højdeinduceret hovedpine hos en række frivillige forsøgspersoner (studerende på samme campus) observerede han noget spændende. (8)
I løbet af ugen efter at én studerende (indekspersonen) var informeret om de forventede symptomer ved eksponering for stor højde i bjergene, nåede denne studerende at ”smitte” 36 medstuderende med viden og bekymring om det forestående forsøg, hvor de skulle op i iltfattig bjerghøjde med forventede tegn på højdesyge i form af bl.a. hovedpine og kvalme. Langt flere end i kontrolgruppen fik symptomer på højdesyge, men det mest interessante var, at han kunne påvise langt større koncentrationer af smertemedierende transmittere i blod og spyt hos interventionsgruppen, og han kunne påvise en lineær dosis-responskurve, så de, der havde talt hyppigst og mest med indekspersonen, havde de højeste koncentrationer. Med andre ord gav de cerebrale processer, som i første omgang fremkaldte en overhyppighed af symptomer, også anledning til frigivelse af signalstoffer, som normalt indgår i de neurovegetative signalveje. Hjerne og krop er et hele. På samme måde kan patienter med funktionelle symptomer opleve neurovegetative ledsagesymptomer fra især mave-tarm-regionen – noget, de fleste i.ø. kender i mindre skala, når fx den cerebralt udløste nervøsitet på en eksamensdag ledsages af banal diarré.
Endnu en serie interessante placeboforsøg viser, at krop og sind hænger sammen, og at placebopåvirkning af hjernen også kan påvirke det neurohumorale og immunologiske system.
I et spændende randomiseret studie om desensibilisering af peanutallergikere var interventionen behandlerens ordvalg. Ved lettere ledsagesymptomer som snue og kløe oplystes til den ene patientgruppe, at det var en normal, men uheldig bivirkning (kontrolgruppe), medens interventionsgruppen i en relationsskabende samtale blev oplyst om, at symptomerne var et godt tegn på effekt af desensibiliseringen. I interventionsgruppen var der mindre angst, lidt færre − dog ikke signifikant − alvorlige reaktioner, men det interessante var påvisning større immunrespons i form af neutraliserende antistoffer. Behandlerens ordvalg moderer behandlingens effekt – noget, som mange praktiserende læger kan nikke genkendende til, og et fænomen, som en engelsk praktiserende læge beskrev i en artikel i BMJ så tidligt som i 1978. (9,10)
I et andet tilsvarende forsøg fik patienter, der var i kemoterapi med cyklosporin A, i første del af forsøget sammen med det aktive kemoterapeutikum en ledsagende særligt farvet og særligt smagende placebodrik. I et efterfølgende forsøg fik de alene placebodrikken. Alligevel så man også i denne gruppe en klar biologisk effekt vurderet på målte cytokininer og på t-cellerepons. Både dette studie og en lang række andre studier, der viser, hvordan placebo kan påvirke det neurohumorale og immunologiske system, omtales i en oversigt af Benedetti et al. i 2010 i Nature med titlen ”How Placebos Change the Patient’s Brain” (11), og en tilsvarende opdateret oversigt findes i et omfattende review med titlen ”Neurobiology of the Placebo Effect” fra 2018. (12)
I disse covid-tider kan der som et kuriosum også være grund til at minde om forsøget, som viste bedre immunrespons af vaccination hos de patienter, som i et prospektivt kohortestudie på vaccinationsdagen udviste mindst stress og bedst humør. (13)
Hele denne forskning om placebo- og nocebopåvirkning af neurovegetative og immunologiske mekanismer er næppe endnu så solide, at de ikke skal tages med forbehold, når talen er om funktionelle lidelser, fordi langt de fleste forsøg omhandler modulering af smerte. Men de viser, at de cerebrale biologiske mekanismer, der er i spil ved placebovirkninger – og som formentlig er af samme art som symptommodulering og symptomgenerering i funktionelle lidelser – kan øve afgørende indflydelse på kroppens øvrige normale homeostase-mekanismer.

Afslutning

I forrige artikel i denne serie viste Marianne Rosendal, hvordan et symptom er et sanset slutprodukt, der er opstået som følge af et eksternt sanseindtryk og hjernens prædiktion af, hvordan sanseindtrykket skal fortolkes. Placebo- og ikke mindst noceboforskningen har på afgørende vis igen og igen vist, at hjernens prædiktionsmodeller er modificerbare, og at det endelige symptom derfor kan påvirkes. De senere års placeboforskning har også vist, at sanseindtryk via immunologiske reaktioner og reaktioner i det autonome nervesystem også modererer og påvirker den samlede kropsfysiologi. Det giver alt i alt brikker til forståelse af et symptoms natur og til forståelse af funktionelle lidelsers patogenese og patofysiologi og dermed forståelse af, hvorfor patienter med disse symptomer er syge i betydningen, at kroppens normale fysiologi er forstyrret med deraf følgende funktionshæmning.
Set fra et almenmedicinsk synspunkt er placebo- og noceboforskningen – eller rettere forskningen om ”behandleren som medikament” – interessant, fordi den forklarer så mange af de observationer, man gør i daglig klinik. Som illustreret ovenfor kan vi gennemskue, hvorfor så mange patienter er glade for alternativ behandling med disse behandlingers ritualer, forsimplede forklaringer og pseudopræparater, der doseres med overbevisning; vi forstår, at indgreb i sig selv kan være et terapeutikum; vi forstår de rasende diskussioner om cannabiseffekten; men især forstår vi mange af de forløb, vi ser i daglig klinik, fx når et præparatskift blandt synonyme præparater kan give anledning til dramatisk effekt, og det samme gælder mange andre daglige kliniske observationer. (14)
Fra et behandlingssynspunkt er det endvidere blevet klart, at de fortolkningsmodeller, som vores sanseapparat ubevidst bruger, når symptomer præsenteres for centralnervesystemet, er tilgængelige for varige forbedringer gennem nonmedikamentel terapi. Hjernen er i sin funktion langt mere plastisk og forandringstilgængelig, end man tidligere troede.
De senere års forskning har bragt vores indsigt meget fremad, men spørgsmålet er, om ikke tiden er kommet, hvor både de, der planlægger sundhedsvæsenet, og den kliniske verden skal drage konsekvensen af denne indsigt.
Man må derfor håbe på et betydeligt mere intensivt samarbejde mellem forskellige forskningsgrene inden for neurovidenskaberne i fremtiden, uanset om forskerne kommer fra medicin, psykologi, biologi eller antropologi. Den forskning bør inkludere samarbejde mellem forskere, der har forskellig uddannelse, og som udøver forskellige terapiformer. De mange terapiformer og de mange specialer prøver formentlig alle at påvirke den samme klasse af grundlæggende biologiske processer.
Vi har i de senere år på sygehuse og i sygehusplanlægning set en meget betænkelig og potentielt kontraproduktiv udvikling af dele af både forskningen og behandlingen. Vi har fået flere siloopdelte centre for disse patienter, fx smertecentre, centre for kronisk træthed, HPV-centre osv. Der er ikke behov for flere knopskydninger med fokus på hver sit symptom eller syndrom. Der er behov for, at der i hver region oprettes fælles centre for symptomforskning og for symptombehandling, og bemandingen af disse forskningsforpligtede behandlingscentre skal være tværfaglig med specialister fra de mange professioner og subspecialer inklusive almen medicin, som nu arbejder med symptomforståelse.

Interessekonflikter: ingen angivet

Referencer

1. Månedsskriftets artikelsamlinger. Web.(www.maanedsskriftet.dk/temasaertryk/placebo/
2. Nyere viden om placebo og lægen som medikament. Månedsskr for alm praksis februar 2015: 112-121 (https://www.maanedsskriftet.dk/temasaertryk/placebo/11226/ ).
3. Social smitte og noceborespons. Månedsskr for alm praksis august 2017: 613-620 (https://www.maanedsskriftet.dk/temasaertryk/placebo/11953/
4. Conditioned open-label placebo for opioid reduction after spine surgery: a randomized controlled trial. PMC Juni 2021: 1828-1839 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33449503/  
5. Hvordan kan vi forstå funktionel lidelse 3. Centralnervesystemets rolle. Månedsskr for alm praksis juni 2021: 420-428 https://www.maanedsskriftet.dk/mpl/2021/344/13044/
6. Placebos in chronic pain: evidence, theory, ethics, and use in clinical practice. BMJ July 2020. https://doi.org/10.1136/bmj.m1668  
7. Beyond the placebo: understanding the therapeutic context. BJGP 2015: 2015; 65 (630): 6-7. https://doi.org/10.3399/bjgp15X683017 
8. Mindsets about Non–Life-Threatening Symptoms During Oral Immunotherapy: A Randomized Clinical Trial. The Jnl of Allergy and Clinical Immunology: In Practice: 2019: 1550-1559 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2213219819300753
9. How Placebos Change the Patient's Brain. Nature 2011: 339-354 https://www.nature.com/articles/npp201081
10. Neurobiology of the placebo effect. Elsevier Review 2018 https://www.elsevier.com/books/book-series/international-review-of-neurobiology )
11. Positive mood on the day of influenza vaccination predicts vaccine effectiveness: A prospective observational cohort study. Brain, Behaviour and Immunity 2018: 314-323 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159117304233 
12. Placebo and the new physiology of the doctor-patient relationship. Physiol Rev 2013: 1207–1246, 2013 https://journals.physiology.org/doi/pdf/10.1152/physrev.00043.2012 ) 

Biografi

Kontakt / fo(at)ph.au.dk Biografi / Fhv. praktiserende læge, dr.med., adj. prof. ved Forskningsenheden for Almen Praksis i Aarhus, tidligere formand for Kræftens Bekæmpelse.

Forfatter email

Frede Olesen: fo(at)feap.dk

• Gå til top 
• Hent PDF 
• Udskriv