Nyere viden om placebo og lægen som medikament

Stundom helbrede, ofte lindre, altid trøste ...

Lægens arbejde kan forsimplet opdeles i at behandle og lindre symptomer eller at afbøde en mekanisk apparatfejl, fx behandle en pneumoni, et brækket ben, en cancer eller suturere et sår osv. (Figur 1).
Modellen er, som det beskrives til slut i denne artikel, forsimplet, men den kan være didaktisk nyttig, når man skal forstå ”placebobegrebet”. Den anskueliggør behovet for at vi i det moderne sundhedsvæsen skal opprioritere forskning og udvikling af vores viden om dette emne og den klinisk bevidste brug af placebo i ordets moderne betydning.
Formålet med artiklen er at diskutere lægen som medikament baseret på moderne forskning om placebo.

Figur 1 /

Placebo og symptomkontrol

Den moderne definition af placebo kan kort karakteriseres som ”den reduktion af et symptom, som kan tilskrives patientens oplevelse af behandlingen”. Det er altså ikke bare placebotabletten, men effekten af hele konteksten omkring en specifik (evt. lægevidenskabeligt dokumenteret) behandling (1-6).
Det karakteristiske ved symptomer er, at de først kommer til udtryk efter en bevidst eller ubevidst emotionel eller kognitiv cerebral bearbejdning (Figur 2)(6).

Figur 2 /

I den moderne efterkrigsbehandling er vi blevet stedse bedre til farmakologisk at modificere disse cerebrale processer med en række medikamenter, fx analgetika, antidepressiva, antiemetika, ADHD-medicin, Parkinson-medicin etc. Nyere forskning i transmittersubstanser og metoder til frigørelse af disse og nyere billeddiagnostiske metoder, der belyser aktivitetsændringer i hjernen, dokumenterer (2,4,6) meget klart, at selve mødet mellem patienten og lægen også besidder potentiale til at modulere symptomoplevelsen lige så meget eller mere end mange potente medikamenter. Dette er fokusområdet for moderne forskning i placebo og i dets modsætning, ”nocebo”. Et eksempel er vist i figur 3 (7-10).

Figur 3 /

Er viden om placebo videnskab?

På årets Lægedage sagde forfatteren Tor Nørretranders, at moderne lægevidenskab måske er karakteriseret ved, at lægevidenskaben er overvurderet, mens lægerne er undervurderede. Intuitivt forstår vi pointen – vi har været ved at glemme den symptomlindrende og måske anden terapeutiske effekt af mødet mellem læge og patient. Men sætningen skal omformuleres, hvis man skal læne sig op ad vores viden fra moderne forskning i placebo: Vi har forsket for lidt i ”lægen som medikament”, og vi har ikke i tilstrækkelig grad omsat moderne viden om dette medikament til klinisk praksis.

Ordet ”placebo” er i sig selv et problem, når vi vil fremme den viden, der beskrives i denne artikel, for vi forbinder ordet med snyd og med et værktøj, vi bruger når vi i øvrigt søger at dokumentere den specifikke effekt af en ny behandling. Der er universel enighed om, at det klinisk blindede kontrollerede forsøg har skubbet lægevidenskaben frem med syvmileskridt. Men måske har denne tilgang også gjort os blinde for noget essentielt om symptomlindring, som vi nu begynder at forstå den naturvidenskabelige baggrund for via den førnævnte moderne billeddiagnostiske og transmitterorienterede forskning i hjernens processer. Vi får større og større dokumenteret indsigt i, hvordan disse symptommodulerende processer modereres af bevidste og ubevidste emotionelle og kognitive oplevelser, som igen er modificeret af selve indholdet i mødet mellem behandler og patient (3,5,6,8,9).
Moderne definition af placebo har søgt at opdele placebo i ”pure” og ”impure” placebo (Figur 4) for at klargøre, hvor lægen som medikament kan have en effekt (5).

Figur 4 /

Den behandlende læge ønsker i maksimal grad at lindre symptomer - uanset om effekten skyldes placebo eller en specifik effekt af et medikament. Den klassisk biomedicinsk forskende læge ønsker at titrere den specifikke effekt og fokuserer måske alene på den kliniske brug af denne effekt. Den forskel er væsentlig, men i vores grunduddannelse får selve ordet placebo en lidt odiøs klang af snyd og bedrag og af, at det bare er noget, patienten tror. Vi forstår ofte alene ordet placebo, som det, der i figur 4 kaldes ”pure placebo”.

Virker placebo?

Når virkningen diskuteres, er første indskydelse, at placebo bare består i at tiden går, indtil ”tiden har lægt alle sår”. Det spontane forløb og regression mod middelværdien er jo ofte en del af en observeret effekt, og dette forhold er naturligvis en af udfordringerne, når effekten af placebo skal udforskes. Den spontane bedring er ofte en af klinikerens hjælpsomme følgesvende, men dette emne berøres i øvrigt ikke i det følgende.
Det har været postuleret, at effekten af placebo er stærkt overdrevet. Dette synspunkt er baseret på studier, hvor man i en eksperimentel setting i en randomiseret blindet opsætning har sammenlignet placebobehandlede (”pure placebo” – Figur 4) med dem, der ikke fik behandling (11). Som forventet er der ingen eller højest minimal effekt.
Men tankerne bag denne forsøgsopsætning holder ikke i den virkelige klinik! For selve den eksperimentelle blindede opsætning med åbent informeret samtykke til evt. at være i placebogruppen i et forsøg fjerner jo netop ritualet og den oplevede effekt af placebo. Hvis målet er daglig praktisk symptomlindring, vil den rette forsøgsopstilling være 3-armet: En gruppe får ingen behandling (fx en ventelistekontrolgruppe), en anden får placebobehandling (fx et medikament uden forventet specifik effekt og uden omtale af ordet placebo eller ”snydetablet”) med fuld åben dosering af ”lægen som medikament”, og den tredje gruppe får samme behandling plus den specifikke behandling. Selve det blindede forsøgsprincip med dets informerede samtykke fjerner effekten af lægen som medikament eller placeboeffekten.

Figur 5 /

To spændende forsøg dokumenterer dette. I det første, nu klassiske forsøg, behandlede man patienter med colon irritabile i tre forsøgsarme (Figur 5)(12).
Første gruppe var en ventelistekontrolgruppe. I anden gruppe gennemførte man et behandlingsritual (falsk akupunktur). I tredje forsøgsgruppe gav man ritualet plus fuld dosis ”læge/behandler som medicin”. Dette forsøg og en lang række lignende viser klart en symptomlindrende effekt af kontekst, ritual og lægerelationen.  I opfølgende forsøg er effekten af falsk og ægte akupunktur undersøgt. Begge virker, men de virker lige godt – formentlig fordi den rituelle effekt er ens (4-6,13).

Figur 6 /

Virkningen af placebo afspiller sig gennem en række mekanismer som illustreret i figur 6.(5)
Alle læger har oplevet, hvordan patientens forventninger påvirker et forløb. Vi har oplevet, hvordan behandlingssmerten, fx af en injektion, både kan skabe symptomlindring og -forværring afhængigt af konteksten og sygdommen. Mon ikke de fleste også har oplevet den meget bestemte patient, som ”ved”, at kun dette eller hint hjælper, fordi patienten via pavlovsk betingning har lært, hvad der efter patientens opfattelse er korrekt behandling? Dagligt oplever vi i klinikken, at patienters symptomer reduceres og moduleres, når patienten får en forståelig og for ham håndterbar forklaring. Alle praktiserende læger har nok også oplevet mirakuløse effekter af skift mellem for eksempel to typer antireumatika eller har oplevet, hvordan den blotte ankomst ved et sygebesøg hos en smerteplaget patient har skabt ro og lindring. Hele lægens opførsel, kommunikation og behandlingsritualet er medvirkende til, at det nye antireumatiske præparat virker, selv om det teoretisk skulle være ækvivalente behandlinger. Deltagere i lægevagtens sygebesøg har nok også hørt smertepatienten sige, at ”kun en injektion hjælper” – og de har formentlig intuitivt tænkt, at ”patienten vil have dette ritual frem for tabletter”. I de senere år har mange klinikere oplevet, at patienten har effekt af akupunktur, men forskning viser, at falsk (nålen trænger ikke gennem huden) og ægte akupunktur virker lige godt – formentlig som følge af forventning og et fælles behandlingsritual. Forskningen viser da også, at begge typer akupunktur er mere smertelindrende end tabletter i form af svage analgetika. Eksemplerne viser, hvordan vi dagligt i klinisk praksis oplever og observerer  de forskellige placebofænomener. Realiteten er også, at vi som læger sommetider – og til patientens efterfølgende tilfredshed - lader os lokke til at give præparater, som ifølge teorien ikke burde virke (fx penicillin til virusinfektioner). Andre gange ordineres med succes terapeutiske procedurer med en objektivt set tvivlsom effekt, fx visse typer fysioterapi. Der findes vel også stadig læger, der husker den mirakuløse effekt af ti vitamininsprøjtninger ordineret præcist med to injektioner per uge eller af blokadebehandlingen for snart sagt alle typer muskelspændinger.
Det mere overordnede spørgsmål er, om vi bevidst kan og skal bruge den her beskrevne effektmodifikation mere og mere præcist, efterhånden som den dokumenteres bedre og bedre. Og hvilke behandlingsformer er i så fald acceptable?

Men yderligere nye spændende spørgsmål rejser sig, og det skal illustreres ved eksemplet antidepressiva til let og moderat depression. Cochrane-oversigter viser en meget beskeden eller ingen effekt af nye antidepressiva baseret på metaanalyser af en række gode forsøg. Klinikeren synes ofte at observere god effekt. Skyldes virkningen alene placebo i kombination med mødet med den gode terapeut? Ville en ”kalktablet” være lige så god? Eller er der en ekstra synergieffekt af det biomedicinsk aktive stof, når det ordineres i samarbejde med ”the doctor drug” i form af den terapeutisk trænede læge? Vi behøver raffinerede forsøgsopsætninger til at belyse spørgsmålet, for det simple dobbeltblindede forsøg med dets informerede samtykke kan interferere med effekten. Måske er observationelle studieopsætninger bedre end det klassiske forsøg til at belyse sådanne spørgsmål.
Det modsatte af placebo er nocebo (Figur 3), og også her er der stigende dokumentation for, at mangel på lægekontakt, angst og usikkerhed i sig selv er symptomforværrende. Det har bl.a. ført til drøftelser af, hvor intensivt og detaljeret, man skal informere om allehånde sjældne bivirkninger, for at man kan tale om et tilfredsstillende informeret samtykke til en behandling med fx kemoterapi (10).

Et omorganiseret sundhedsvæsen

Den nye forskning i placebobegrebet og dets effekter bør få dramatiske konsekvenser i et moderne sundhedsvæsen.

• Vi skal intensivere forskningen i emnet og i lægen som medikament, og vi skal kortlægge de naturvidenskabeligt dokumenterbare biologiske fænomener, som dette ”medikament” afstedkommer i hjernen.
• Vi skal stimulere den praktiske kliniske empiriske forskning i daglig almenmedicin for at sikre den bedst mulige symptomlindring af behandlingskonteksten og læge-patient-relationen.
• Vi skal oversætte denne forskningsbaserede viden til daglig klinisk praksis via såkaldt translationel klinisk forskning, som skal kunne afgrænse indikationer, virkningsgrad osv.
• Vi skal også holde fokus på kontraindikationer. For eksempel er der til dato ingen påviselig effekt af ”kontekstbehandling” eller konventionel placebobehandling (placebotabletter) eller forskellige alternative behandlingsformer på cancersygdommes biologiske forløb og prognose (Figur 1 venstre side), men der er klare effekter på mange af de ledsagende symptomer (Figur 1 højre side).
• Vi skal i præ- og måske især i postgraduat almenmedicinsk undervisning på et langt tungere videnskabeligt funderet og dokumenteret grundlag formidle vor viden om det store potentiale i ”the doctor drug” i den her beskrevne brede form.

Den nye indsigt kan også bibringe os forståelse for og indsigt i, hvorfor rigtig mange patienter vedvarende bruger, værdsætter og rapporterer selvoplevet effekt af alternativ behandling med alle dens ritualer og den særlige behandler-patient-relation.
Endelig bør den viden, vi i disse år får, føre til store ændringer i hele sundhedsvæsnets organisering. Vor viden om den store symptomlindrende effekt af den personlige læge, empatien og læge-patient-kontakten bør føre til målrettede omorganiseringer, så patienten igen i videst muligt omfang får kontakt med en gennemgående, navngiven læge. Man bør tage konsekvensen af den viden, vi skaber i disse år. Det gælder både i lægehuse med mange læger og en i stigende grad ambulatorieagtig arbejdsform og på højteknologiske sygehuse, hvor patienter møder utroligt mange læger, der arbejder fint sammen i et teknologisk team, men som glemmer værdien af ”the doctor drug”.
Tilsvarende bør den tætte kontakt, som opnås ved sygebesøg og ved tæt opfølgning af svært syge patienter, måske igen komme langt højere op på dagsordenen – måske er den tætte læge-patient-kontakt i almen praksis et langt bedre medikament i fx den terminale fase end nok så mange højt kompetente udadgående teams. Det er for eksempel tankevækkende, at Holland, som også inden for palliation satser stærkt på primærsektoren, har ca. halvt så mange, der dør på sygehus (ca. 25%), som i Danmark. I Holland har man ikke udadgående palliative teams (personlig observation – studiebesøg december 2014). Vi ved fra gode undersøgelser, at de fleste ønsker at dø hjemme, hvis det var muligt.

Fremtidsperspektiver

Og så lidt om den forsimplede figur 1. Der er stigende forskningsmæssig dokumentation for, at der er tættere kontakt mellem de cerebrale processer, der fører til udtryk af symptomer som illustreret i figurens højre side, og det biomedicinske forløb af mange apparatsfejlslignende sygdomme (figurens venstre side). Det er fx kendt, at placeboeffekter øver stor indflydelse på parkinsonisme (4). Vi ser dramatiske effekter af placebooperationer for formodet mekaniske knæfejl og lignende formodede operativt korrigerbare mekaniske fejl (4,5,10). Gode forsøg viser også, at fx blomsterpollenallergikere kan reagere med svær allergi ved eksponering for plastikblomster. Der er på mange områder stigende evidens for en tæt konneks mellem visse immunologiske mekanismer og flere af de placebofænomener, der hører til gruppen af betingede reaktioner (5).
Da jeg var ung læge, havde jeg som patient et invalideret astmabarn, som efter hver udskrivelse reagerede abrupt og voldsomt med fornyede objektive fysiske, alvorlige astmategn som følge af en lang række påvirkninger, som vi ikke umiddelbart kunne relatere til allergeneksponering. Det førte til gentagne indlæggelser. I forløbet blev forældrene – nok mere og tidligere end vi læger – opmærksomme på, at der var sære mønstre i forløbet, og af for mig ukendte årsager blev sygdommen og anfaldshyppigheden over tid stabiliseret. Var der noget i aksen mellem krop og sind og i de tilhørende transmitterfrigørelser, vi overså, men som kloge forældre fik øjnene op for og stille intervenerede i?
Jeg har som alle praktiserende læger set utallige patienter, der i større eller mindre grad var invaliderede af det, vi kalder ”funktionelle lidelser”. Jeg har aldrig været i tvivl om, at de oplevede sig syge, og at de i funktionsmæssig sammenhæng ofte var svært syge. Er der hos disse patienter en svær forstyrrelse i deres cerebrale bearbejdning af symptomer? Er der hos dem en slags ”sammenbrud i de symptommodulerende cerebrale processer”? Er det grunden til, at forskellige former for kognitiv behandling er den bedste behandlingsmodalitet? Er det også grunden til, at vi hos denne patientgruppe sommetider ser mirakuløse effekter af diverse alternative behandlingsformer, som patienten tror på? Giver den moderne placeboforskning med dens stigende indsigt i de cerebrale mekanismer, som går forud for ekspressionen af symptomer som fx smerter og træthed, en indsigt, som kan være et af midlerne til bedre at forstå denne patientgruppe og til en langt bedre og mere præcis forebyggelse og behandling?

Afslutning

Vi ved for lidt om lægen som medikament og om behandlingsritualers og behandlingskontekstens betydning for forløb og alvor af symptomer. Og den smule, vi ved, omsætter vi i for ringe grad til klinisk praksis (5). Vi forsker for lidt i emnet. Det almenmedicinske speciale kan yde et væsentligt bidrag til at rette op på dette. Vi har ikke for meget lægevidenskab, men for lidt videnskab og anvendt viden om lægen som medikament. Moderne placeboforskning og den beskrevne brede placeboforståelse kan være et hjælpemiddel til at rette op på denne fejl i moderne medicin.

Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet

Litteratur

1. Olesen F. Placebo. Et dårligt ord for en god effekt? Månedsskr Prakt Lægegern 2007;85:445-453.
2. Vase L. Placebo – hvad er det, og hvordan virker det. Månedsskr Prakt Lægegern 2009;87: 801-812.
3. Olesen F.Beyond the placebo: understanding the therapeutic context. Br J Gen Pr. 2014 . BJGP 2015 (Jan.). DOI: 10.3399/BJGP 15x683017.
4. Finniss DG, Kaptchuk TJ, Miller F, Benedetti F. Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects.  Lancet. 2010;375(9715):686-695. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61706-2.
5. Colloca L, Miller FG. Harnessing the placebo effect: the need for translational research.Phil. Trans. R. Soc. B (2011) 366, 1922–1930 doi:10.1098/rstb.2010.0399.
6. Seminar series on the power of the placebo effect. Harward Medical School.,http://www.rwjf.org/en/grants/grantees/placebo-forum.html. Updated 2014. Accessed 08,22, 2014.
7. Silvesti A, Galetta P et al. Eur Heart J 2003; 24:  1928-32. Doi: 10.106
8. Winfried R, Stefan G et al.The Power of Expectation – Understanding the Placebo and Nocebo Phenomenon.  Social and Personality Psychology Compass 2/4 (2008): 1624–1637.
9. Thompson JJ, Ritenbaugh C, Nichter M. Reconsidering the placebo response from a broad anthropological perspective. Cult Med Psychiatry. 2009;33(1):112-152. doi: 10.1007/s11013-008-9122-2.
10. Bingel U, Placebo Competence Team. Avoiding nocebo effects to optimize treatment outcome. JAMA. 2014;312(7):693-694. doi: 10.1001/jama.2014.8342.
11. Hrobjartsson A, Gøtzsche PC. Is the placebo effect powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med 2001;344:1594-602.
12. Kaptchuk TJ1, Kelley JM et. Al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome.BMJ. 2008 May 3;336(7651):999-1003. doi: 10.1136/bmj.39524.439618.25.
13. Margo K. Simulated acupuncture and real acupuncture both reduced low back pain dysfunction and symptoms. Evid Based Med. 2009 Dec;14(6):179. doi: 10.1136/ebm.14.6.179
14. Jakovljevic M. The placebo-nocebo response in patients with depression: Do we need to reconsider our treatment approach and clinical trial designs? Psychiatr Danub. 2014;26(2):92-95.

Biografi

Forfatter er speciallæge i almen medicin og professor ved Forskningsenheden for almen praksis.

Forfatter email

Frede Olesen: fo(at)feap.dk

• Gå til top 
• Hent PDF 
• Udskriv