Placebo og migrænebehandling

RESUME: I daglig klinik er det et ønske at lette patientens symptomer mest muligt. Effekten af en læges intervention er til dels effekten af et specifikt medikament, men den information, som ledsager ordinationen, øver i overraskende stor grad positiv eller negativ indflydelse på et medikaments effekt på hjernens bearbejdning af symptomer og dermed på den oplevede symptomstyrke. Dette illustreres i et interessant forsøg med brug af et migrænemiddel. Både placebo og noceboeffekten påvises i et spændende forsøgsdesign.

I tidligere artikler i Månedsskriftet er det beskrevet, at sygdomsoplevelsen dels skyldes den biologiske skade af sygdommen, dels de symptomer, fx smerte, kvalme og træthed, som skaden forvolder (1-4).
Dernæst er det beskrevet, at symptomoplevelsen kræver cerebral bearbejdning, og at denne bearbejdning i overraskende høj grad kan modulere symptomoplevelsen enten i retning af forbedring eller forværring (nocebo) (1,3).
I artiklerne blev der fremlagt forskningsdata, som viser, at informationskvaliteten, læge-patient-relationen og selve konteksten omkring behandlingen i høj grad virker symptommodulerende. Vi får med andre ord i disse år en stigende forskningsbaseret klinisk viden om effekten af og styrken af ”the doctor drug”.
Til slut blev det omtalt, at man i disse år i stærkt stigende grad får indsigt i, hvordan disse effekter – ”lægen som medikament” – virker rent biologisk og fysiologisk på de symptommodulerende processer i hjernen (4).

Forsøget

En af de førende forskningsgrupper fra Harvard Universitet i USA har nu fremlagt yderligere et spændende studie, som viser potentialet med hensyn til smertemodulering. Formålet med denne artikel er at referere dette arbejde (5), som tilføjer spændende ny viden om den samlede effekt af en symptomreducerende behandling – altså en behandling, som er overordentlig hyppig i daglig almen praksis.
Modellen i studiet er behandling af patienter med verificeret migræne. I alt 51 patienter med ca. fire migræneanfald pr. måned gennemførte studiet og rapporterede smertelindring i 453 anfald behandlet på forskellig måde.
Første anfald blev brugt som baselinescore, og det primære effektmål var smertedifferencen mellem tilstanden før behandling (behandling blev påbegyndt 30 min. efter anfaldsstart) og to timer senere.
Hver patient indgik efter baselineregistrering med i alt seks anfald.  Ved hvert anfald fik patienten to samtidige ”behandlinger”: a) Information om, hvilken behandling han fik og b) en kuvert indeholdende en smertelindrende tablet, og kuverten var mærket med (korrekt eller falsk) information om tablettens indhold. Informationen, som var anført på kuverten, var en af tre mulige: enten ”du får nu en placebotablet for din migræne”, eller ”du får nu enten placebo eller Maxalt”, og endelig ”du får nu en Maxalt-tablet” (rizatriptan, men præparatnavnet Maxalt blev brugt i studiet og derfor anvendes dette og ikke det generiske navn her). Det spændende i designet var, at man skiftede mellem at lægge ægte Maxalt eller placebo i en gruppe behandlingskuverter, selv om kuverterne var mærket med oplysning ”indeholder Maxalt”, og tilsvarende skiftede man mellem Maxalt eller placebo i kuverter mærket ”indeholder placebo”. I den sidste gruppe kuverter var der enten Maxalt eller placebo, og kun forskerne kendte den enkelte kuverts indhold, og kuverterne var mærket ”indeholder Maxalt eller placebo”. Oplysning på kuverten om, at det var placebo, var den negative information, og oplysning om, at kuverten indeholdt Maxalt var den positive information. ”Enten-eller-oplysningen” var den neutrale information. I alt seks konsekutive anfald blev behandlet med seks forskellige kombinationer af de beskrevne interventioner (fig. 1).

Figur 1 / Study design combining three types of labeling and two types of treatment.

Resultaterne

Hvordan påvirkede negativ, neutral og positiv information nu effekten af den indtagne tablet, som enten var placebo eller aktivt stof? Resultatet ses i fig. 2 og 3.
Der var flere overraskende fund: Åben information om, at patienten fik placebo, havde signifikant større effekt end ingen behandling, og det gjaldt − som mere forventeligt − også de andre kombinationer.
Hvis patienten fik at vide, at han nu fik Maxalt, mens det i virkeligheden var placebo, var der en effekt på linje med effekten af ægte Maxalt, der (falsk) var mærket som placebo. Effekten var lidt større end i gruppen, som korrekt fik oplysning om, at de fik ægte placebo (insignifikant) (fig. 2). Det klinisk bemærkelsesværdige er, at effekten af det ægte præparat således i meget høj grad kan reduceres ved at ledsage ordinationen med negativ information og forventning – en noceboeffekt.
Gruppen, som fik oplyst, at de fik Maxalt, og som fik ægte Maxalt (altså korrekt information om aktiv behandling) havde effekt på linje med dem, der fik ægte Maxalt, men fik oplyst, at de enten fik Maxalt eller placebo (fig. 3).

Figur 2 / Percent Reduction in Pain. Scienca Translation Medicine 2014

Der er således ingen tvivl om effekt af Maxalt, og deri er der intet nyt, men det er overraskende, i hvor høj grad den oplevede smerteintensitet moduleres af information og de forventninger, der knytter sig til informationen. Ligeledes er det overraskende, at der er en klar effekt af placebo, selv om der er fuld information om, at det drejer sig om placebobehandling.
I artiklens diskussion fremhæves det, at man i lignende studier har set effekt af informationens art på andre smertetilstande inklusive postoperative smerter, og at man i nyere studier har set en overraskende positiv effekt af åben information om placebobehandling hos patienter med colon irritabile og i et pilotstudie om depression.
Artiklen konkluderer, at information og forventninger tilknyttet medicinering bidrager væsentligt til smertelindringen ved migræne.

Eftertanker

Dette og tilsvarende studier rejser tillige en række spændende overvejelser, når man skal oversætte klassiske, kliniske, kontrollerede, blindede forsøg med fuldt informeret forsøgssamtykke til daglig klinisk praksis, hvor behandlingsritualer, behandlerrelation og informationskvalitet altid er anderledes end i forsøgsopsætninger. I det klassiske, randomiserede, kontrollerede forsøg vil man undersøge den isolerede effekt af et medikament, fx Maxalt. I den daglige klinik er det lægefaglige mål at opnå maksimal symptomlindring ved brug af en passende kombination af ordination af et aktivt stof plus ”lægen som medikament”, og i den situation er effekten summen af den aktive virkning og virkningen af information, relation og kontekst (3).
Mon ikke de fleste af os har siddet i konsultationer, hvor vi har ordineret noget placebolignende, fordi vi i den konkrete situation følte, at den samlede effekt blev størst med en kombination, hvori en placebolignende handling eller ordination indgik?

Figur 3 / Changes in headache intensity as a percentage of the 30-min pain score.

Mon ikke vi alle af og til har ordineret en strengt rationelt set overflødig undersøgelse, fordi vi vidste, at det tilhørende ritual var nødvendigt for at komme videre med at opnå symptomkontrol?  Og det har måske slet ikke været så irrationelt endda?
Endelig giver studiet mindelser tilbage til lægevagtskørsel i en storby: Især tidligere mødte man ofte patienter, som med sikkerhed vidste, at ”kun indsprøjtninger” hjalp. Det var lægeligt forvirrende, når den medbragte universitetsviden sagde, at vi burde kunne få samme effekt ved selvmedicinering. Patienterne har givetvis haft ret i, at de oplevede injektion som langt overlegen i forhold til andre behandlinger, for kun det ritual, som var forbundet med lægevagtsbesøg og indsprøjtning, gav den dem den merværdi, som sikrede, at smerteoplevelsen på cerebralt niveau biologisk blev moduleret til et for dem acceptabelt niveau.
Lægen som medikament er stærk, når der skal opnås symptomkontrol. Samtidig er nyere moderne lægevidenskab uovertruffen, når vi skal korrigere de biologiske skader og fejlfunktioner, som ofte er grundlaget for symptomer. Det gælder, uanset om skaden er det patofysiologiske grundlag, som udløser migrænen, eller det er et mindre sår, et brud eller for eksempel en kræftsygdom. Der er således et biologisk grundlag for begge aspekter af god lægegerning, også den del, vi traditionelt har kaldt lægekunst (1, 3, 4).

Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet

Litteratur

1. Olesen F. Nyere viden om placebo og lægen som medikament. Månedsskr Almen Praksis 2015; 93: 113-21.
2. Vase L. Placebo – hvad er det, og hvordan virker det. Månedsskr Prakt Lægegern 2009;87: 801-12.
3. Olesen F. Beyond the placebo – understanding the therapeutic context. Br J Gen Pract 2015 Jan;65(630):6-7. doi: 10.3399/bjgp15X683017.
4. Finniss DG, Kaptchuk TJ, Miller F, Benedetti F. Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. Lancet 2010;375(9715):686-695. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61706-2.
5. Kam-Hansen S, Jakubowski M, Kelley JM et al. Altered Placebo and Drug Labeling Changes the Outcome of Episodic Migraine Attacks. Sci Transl Med 2014 Jan 8;6(218):218ra5. doi: 10.1126/scitranslmed.3006175.

Biografi

Forfatter er dr.med., fhv. praktiserede læge, professor og ansat ved Forskningsenheden for Almen Praksis, Aarhus Universitet.

Forfatter email

Frede Olesen: fo(at)feap.dk

• Gå til top 
• Hent PDF 
• Udskriv